MEDYCYNA w RS
Kryteria diagnostyczne:

Podstawowe kryteria diagnostyczne RS:

ˇ normalny okres płodowy i okołoporodowy;
ˇ wczesny okres rozwoju sprawiający wrażenie prawidłowego;
ˇ spowolnienie szybkości wzrostu obwodu głowy (3 m-ce do 4 lat) - normalny przy urodzeniu;
ˇ utrata celowości użycia rąk (9 m-c do 2,5 lat) - utrata nabytej już zwinności palców lub zainteresowania aktywną zabawą;
ˇ regres psychomotoryczny (9 m-c do 2,5 lat) - zaburzenia czynności komunikatywnych, cechy autystyczne , utrata mowy;
ˇ klasyczne stereotypowe ruchy rąk (po1roku do 3 lat) - ruchy ręka-ręka lub ręka-usta, ruchy rąk jak trzepotanie, klaskanie, stukanie opuszkami palców ręka rękę;
ˇ chód i postawa ciała utrudniona przez ból (2 do 4 lat) - ataktyczny chód, ataksja pionowa, apraksja ruchowa;

W 1988 r. Międzynarodowa Komisja d.s. RS opracowała Kryteria Diagnostyczne pomocnicze, a są nimi:

ˇ zaburzenia oddychania: - okresowe bezdechy w czasie snu; napady hiperwentylacji, okresy wstrzymywania oddechu; gwałtowne wydmuchiwanie powietrza lub wypluwanie śliny;
ˇ nieprawidłowości EEG: - powolne tło budzenia i przerywane rytmiczne zwalnianie (3 do 5 Hz); wyładowania z albo bez klinicznych objawów padaczkowych;
ˇ napady drgawkowe;
ˇ z wiekiem wzmożone napięcie mięśniowe, przykurcze mięśniowe prowadzące do zniekształceń stawowych, objawy dystonii, zaniki mięśni;
ˇ zaburzenia naczyniowo-ruchowe obwodowe;
ˇ skrzywienia kręgosłupa (scoliosis, kyphosis, lordosis);
ˇ opóźnienie wzrastania;
ˇ małe stopy;

Dodatkowo ustalono kryteria wykluczające, które muszą być nieobecne w RS:

1- zahamowanie wzrostu wewnątrzmacicznego;
2- powiększenie narządów wewnętrznych lub inne cechy choroby spichrzeniowej;
3- zwyrodnienie barwnikowe siatkówki lub zanik nerwu wzrokowego;
4- uszkodzenie mózgu okołoporodowe;
5- uszkodzenie neurologiczne na skutek urazów lub infekcji;
6- małogłowie przy urodzeniu;

DSM IV wyróżnia zespół Retta jako odrębną jednostkę chorobową pod numerem 299.80. By zdiagnozować chorobę Retta muszą być spełnione:

A. Wszystkie poniższe kryteria:

(1) pozornie normalny rozwój prenatalny i perinatalny
(2) pozornie normalny rozwój psychomotoryczny w ciągu pierwszych
5 miesięcy życia
(3) normalny obwód głowy przy urodzeniu

B. Po okresie normalnego rozwoju wszystkie poniższe:

(1) zwolnienie tempa przyrostu obwodu głowy pomiędzy 5 a 48 miesiącem życia
(2) utrata uprzednio nabytych umiejętności celowego posługiwania się rękami pomiędzy 5 a 30 miesiącem życia i wykształcenie następnie charakterystycznych stereotypowych ruchów rąk (np."wykręcanie rąk" lub "mycie rąk")
(3) utrata zainteresowania otoczeniem w początkowym okresie (chociaż często interakcje społeczne rozwijają się później)
(4) pogorszenie się koordynacji chodu i części ciała
(5) znaczne zaburzenie ekspresyjnych i recepcyjnych funkcji języka połączone z poważnym upośledzeniem psychomotorycznym;

Zespół Retta należy różnicować z:
ˇ zespółem Angelmana
ˇ autyzmem wczesnodziecięcym
ˇ cerebral palsy
ˇ encephalitis
ˇ infantile neuronal ceroidlipofuscinosis
ˇ infantile spasms
- zespół Westa
ˇ zespół Lennox-Gastaut
ˇ leukodystrophies or other storage disorders
ˇ neuroaxonal dystrophy
ˇ ornithine transcarbamylase deficiency
ˇ phenylketonuria
ˇ zespół Prader-Willi
ˇ spastick ataxic cerebral palsy
ˇ spinocerebellar degeneration
ˇ tuberous sclerosis

Pomimo, że istnieją pewne podobieństwa są również wyraźne różnice, typowe dla poszczególnych zespołów.

Obraz kliniczny zespołu Retta (wg.B.A.Hagberg i I.Witt-Engerstrom).

Faza I - początek stagnacji:

ˇ -w wieku od 6 - 18 m-ca;
ˇ -hipotonia;
ˇ -zmiana zachowania się dziecka;
ˇ -utrata zainteresowania się otoczeniem;
ˇ -zaburzenia więzi emocjonalnych;
ˇ -zahamowanie rozwoju psychoruchowego;
ˇ -pierwsze objawy stereotypowych ruchów rąk; drżenie rąk, mimowolne ruchy wkładania rąk do ust, czasem przymusowe ruchy naprzemiennego otwierania i zamykania dłoni;
ˇ - spowolnienie wzrostu obwodu główki;
ˇ - trwa od kilku tygodni do kilku miesięcy;

Faza II - gwałtowna regresja rozwojowa:

ˇ -między 1 a 3- 4 r.ż.
ˇ -utrata mowy i osłabienie nabytych wcześniej form komunikacji;
ˇ -utrata celowego posługiwania się rękoma; charakterystyczne stereotypowe ruchy rąk (trzepotanie, klaskanie, stukanie opuszkami palców ręka o rękę, przenoszenie do ust obu rąk złączonych ze sobą itp...) ˇ -zachowania o cechach autystycznych;
ˇ -trudności w utrzymaniu postawy ciała i w samodzielnym poruszaniu; ˇ -zaburzenia typu ataksji i apraksji
ˇ -stany bezdechu i napadowej hiperwentylacji;
ˇ -napady drgawkowe, epilepsja;
ˇ -zahamowanie rozwoju umysłowego;
ˇ -trwa od kilku do kilkunastu miesięcy (czasem przebiega łagodniej i może trwać nieco dłużej);

Faza III - pseudostacjonarna:

ˇ -między 2 a 10 r.ż. (zwykle przypada na wiek przedszkolny);
ˇ -złagodzenie objawów autystycznych i wzbogacenie kontaktów społecznych;
ˇ -nasilone stereotypie rąk;
ˇ -epilepsja;
ˇ -niewyraźny, powolny regres neuromotoryczny (wzrost napięcia mięśniowego i różne objawy będące jego konsekwencją, skrzywienia kręgosłupa, drżenie mięśniowe, wstrząsy całego ciała, apraksja i ataksja);
ˇ - trwa miesiące lub lata;

Faza IV - późna degeneracja motoryczna:

ˇ -po fazie III (w wieku szkolnym, czasem w okresie dojrzewania);
ˇ -narasta napięcie mięśniowe, silna skolioza;
ˇ -wyniszczenie, degeneracja nerwowo-mięśniowa (zmniejszona ruchliwość z objawami niedowładu kończyn, z cechami dystonii mięśniowej obejmującej najpierw całe kończyny, a następnie stopy i ręce, zanik mięśni) co powoduje "przykucie do wózka inwalidzkiego lub łóżka";
ˇ -często zmniejsza się liczba napadów epileptycznych;
ˇ -poprawie ulegają interakcje społeczne, kontakt wzrokowy, koncentracja uwagi na osobach;
ˇ -wyrażanie czegokolwiek za pomocą mowy praktycznie nie istnieje;
ˇ -trwa lata

INFORMACJE o genie

HOUSTON-- Wykryto, że przyczyną zespołu Retta jest uszkodzenie genu na chromosomie X. Zespół Retta należy do najczęstszych schorzeń mózgu, które atakuje głównie dziewczynki po okresie prawidłowego rozwoju.

Gen nazwany MECP2 ("mek -pe-dwa") odgrywa istotną rolę w wyciszaniu lub wyłączaniu innych genów. Zespół Retta jest pierwszym schorzeniem, które jest wywołane mutacją tego typu genu regulatorowego.

Zespół badawczy kierowany przez Dr. Huda Y. Zoghbi, z Howard Hughes Medical Institute (HHMI) pracownik naukowy z Baylor College of Medicine z Houston opublikował wyniki odkrycia w październikowym numerze czasopisma naukowego Nature Genetics we współpracy z zespołem Dr. Uta Francke, an HHMI Investigator at Stanford University School of Medicine.

"Znalezienie genu powodującego z. Retta było moim największym wyzwaniem nad którym pracowałam" powiedziała prof. Zoghbi, które uczyniło po raz pierwszy w Stanach Zjednoczonych potwierdzenie diagnozy z. Retta postawionej w 1983r. z dr Alanem Percy w Szpitalu Dziecięcym w Teksasie.

"Zazwyczaj możemy mapować położenie genu odpowiedzialnego za dane schorzenie poprzez badanie sposobu dziedziczenia defektu genetycznego w rodzinie" mówi pani profesor. "Jednak zespół Retta występuje sporadycznie u ponad 99% rodzin, stąd uzyskaliśmy materiał do badań zaledwie od kilku rodzin, które miały więcej niż jedną osobę dotkniętą tym schorzeniem neurologicznym".

Kiedy 16 lat temu Zoghbi rozpoczęła badania poszukujące gen z. Retta dysponowała tylko informacją od dwóch rodzin, w których były przyrodnie siostry z z. Retta i pomogły jej skierować uwagę na chromosom X. "Ponieważ dziewczynki miały różnych ojców podejrzewaliśmy, że gen schorzenia był przekazany przez ich matkę" powiedziała pani profesor Zoghbi.

Rozpoczęła ona polowanie na gen schorzenia położony na długim ramieniu chromosomu X, który zawiera od 2000 do 3000 genów. Dalsze badania rodzin z z. Retta pozwoliło zawęzić liczbę genów kandydatów do tysiąca. Rodzina z Brazylii z większą liczbą córek z z. Retta pomogła badaczom ograniczyć polowanie do 200 genów. Grupa prof. Zoghbi analizowała ich ponad tuzin zanim wpadła na trop MECP2.

Odkrycie, że gen Retta jest położony na chromosomie X było niezwykle interesujące" powiedziała prof. Zoghbi. Większość innych form upośledzenia umysłowego sprzężonego z płcią takich jak z. kruchego X dotyka płci męskiej. Kobiety bowiem mają dwa chromosomy X, natomiast mężczyźni chromosom X i Y. Ponieważ chłopcy nie mają drugiej "wspierającej" kopii chromosomu X, który by kompensował obecność jednego z defektem dlatego mutacje w MECP2 są letalne dla płodów męskich. Stąd wiemy dlaczego z. Retta był wykrywany tylko u dziewczynek.

"Ten gen jest istotny dla życia nie tylko dla rozwoju mózgu" mówi Zoghbi, profesor pediatrii genetyki człowieka i genetyki molekularnej, neurologii w Baylor i pediatra w Texas Children's Hospital i Ben Taub General Hospital.

Dziewczynki ze zmutowanym MECP2 na chromosomie X przeżywają jeżeli mają prawidłowy gen MECP2 na drugim chromosomie X. Z uwagi na to, że jeden z dwóch chromosomów X jest unieczynniany w sposób przypadkowy, to dziewczynki mogą mieć w pewnych komórkach prawidłowy gen MECP2, a w innych zmutowaną jego kopię. Zmutowana kopia MECP2 prowadzi do rozwoju z. Retta, a ciężkość choroby zależy od odsetka komórek ze zmutowaną kopią genu.

Badacze wiedzą, że MECP2 odgrywa rolę w regulacji wielu innych genów. Pewne geny muszą być aktywne w krytycznym okresie rozwoju, a zinaktywowane w innym okresie. Uważa się, że MECP2 pomaga wyłączyć ekspresję szeregu genów. U dziewczynek z z. Retta zmutowany gen może nie być zdolny do utrzymania "wyciszenia" genów. Jeżeli te geny pozostają aktywne w niewłaściwym czasie wymaganym dla rozwoju, wówczas może być uszkodzona funkcja komórek nerwowych i nastąpić zmiana prawidłowego rozwoju.

Prof. Zoghbi wierzy, że znając przyczynę genetyczną z. Retta będzie można ją leczyć i jej zapobiegać. (...) "Obecnie znamy gen i możemy poszukiwać możliwości rozwoju leczenia, które można byłoby zaoferować we wczesnym dzieciństwie zanim pojawią się objawy kliniczne" powiedziała prof. Zoghbi.

"Ponieważ rozwój mózgu trwa długo po urodzeniu i objawy z. Retta nie rozwijają się przez szereg miesięcy otwiera się możliwość, że podczas wczesnego dzieciństwa będzie można interweniować, aby zapobiegać wystąpieniu uszkodzeń w dalszych etapach życia"

(dziękujemy prof.dr hab. Alinie T.Midro za przetłumaczenie dla nas powyższego tekstu)


Temat Konferencji: "Problemy genetyczne w neurologii"
22-23 IX 2000r.

Konferencja Naukowa organizowana przez Polskie Towarzystwo Neurologów Dziecięcych Oddział Regionalny w Olsztynie, Przy współudziale Komisji Neurologii Dziecięcej i Komisji Neurogenetyki Komitetu Nauk Neurologicznych Polskiej Akademii Nauk oraz Komisji Wad Rozwojowych Komitetu Rozwoju Człowieka Polskiej Akademii Nauk.

W dniu 21 IX 2000 o godz. 15 - odbędzie się sesja satelitarna poświęcona zespołowi Retta, zorganizowana przy współudziale Ogólnopolskiego Stowarzyszenia Pomocy Osobom z Zespołem Retta.

Miejsce obrad - sala konferencyjna Hotelu Novotel , ul. Sielska 4a.

Program naukowy/ Conference programme
Czwartek/Thursday - 21.09.2000r. Przewodniczący/Chairmen

A.T.Midro (Białystok), K.Hunter - International Rett Syndrome Association (USA)

15.00 - 15.15 - Powitanie gości / Opening.

15.15 - 15.40 - B.Hagberg (Goteborg / Szwecja)

Zespół Retta - schorzenie o światowym zasięgu - obecny stan wiedzy. Rett syndrome - a worldwide condition of high actuality.

15.40 - 15.55 - Alina T.Midro (Białystok)
Genetyczne podłoże zespołu Retta - gen MECP2 0. Genetic background of Rett syndrome.

15.55 - 16.05 - B.Zadrożna - Tołwińska (Białystok)
Obraz kliniczny zespołu Retta.

16.05 - 16.15 - Z.Bentkowski, A.Tylki-Szymańska, S.Jóźwiak, T.Kmieć (Warszawa)
Problemy diagnostyczne w zespole Retta z uwzględnieniem odmian klinicznych w grupie stu dzieci.

16.15 - 16.25 - E.Mazur (Gdańsk)
Zespół Retta - problem diagnostyczny i terapeutyczny w pracy pediatry. Rett syndrome- diagnostic and therapeutic problem in pediatric practise.

16.25 - 16.35 - M.Kaczyńska-Haładyj (Lublin)
Wybrane aspekty psychiatryczne w zespole Retta na podstawie przeglądu literatury oraz doświadczeń własnych.
The assessment of selected psychiatric developmental aspects of Rett syndrome.

16.35 - 16.50 - Przerwa/ Coffe break

16.50 - 17.05 - S.Stengel-Rutkowski (Monachium/Niemcy)
Umiejętności i potrzeby rozwojowe dzieci z zespołem Retta.
Abilities and needs of children with Rett syndrome- a case report.

17.05 - 17.10 - M.Pakszys, B. Kuszczak (Warszawa)
Obraz EEG w rozpoznawaniu zespole Retta.
EEG features in diagnosis of Rett syndrome.

17.10 - 17.15 - W.Sobaniec, W.Kułak (Białystok)
Możliwości postępowania farmakologicznego w zespole Retta.
Possibilities of pharmacological treatment of Rett syndrome.

17.15 - 17.20 - Z.Szot (Gdańsk)
Terapia ruchowa w zespole Retta.
The movement skill therapy of a child with Rett syndrome.

17.20 - 17.30 - A.Różalska (Gdańsk)
Doświadczenia matki i pedagoga w wychowaniu córki z zespołem Retta Experiences of mother and pedagogue in education of Rett syndrome dauhter.

17.30 - 18.30 - K.Hunter
Założycielka i Prezes Międzynarodowego Stowarzyszenia Zespołu Retta. Prezentacja filmu pt. "Silent Angels" ("Milczące anioły") - premiera 27 Sierpnia 2000 w TV USA
The Founder and President of International Rett Syndrome Association.

Genetyczne podłoże z. Retta - gen MECP2
Alina T. Midro
Zakład Genetyki Klinicznej Akademii Medycznej w Białymstoku

Od X 1999r. wiadomo, że mutacje genu MECP2 (METHYL-CpG-BINDING PROTEIN 2, OMIM 300005) mogą być odpowiedzialne za występowanie z. Retta (RTT). Lokalizacja genu na chromosomie X w Xq28 wpływa na odmienny przebieg choroby w zależności od płci. Chłopcy umierają już w ciągu życia płodowego lub wkrótce po urodzeniu. Dziewczynki żyją długo dysponując obydwoma chromosomami X, na których nieuszkodzony gen może zachowywać swą funkcję i z różną częstością podlegać mechanizmowi lyonizacji czyli inaktywacji danego chromosomu X. Zespół Retta jest więc schorzeniem o podłożu genetycznym dziedziczący się w sposób dominujący sprzężony z chromosomem X.

Odkrycie genu otworzyło możliwości badań diagnostycznych potwierdzających kliniczną diagnozę z. Retta, zarówno w jej formach klasycznych jak i wariantach, określenia sposobu dziedziczenia, możliwości wykrywania nosicielstwa i poznania mechanizmu powstania i rozwoju schorzenia, a w przyszłości opracowania bardziej skutecznej terapii. Charakter dziedziczny choroby może budzić lęk o przekazywanie jej z pokolenia na pokolenie w rodzinie. Okazuje się, że zdecydowana większość przypadków (99,5%) tej choroby występuje sporadycznie na skutek uszkodzenia genu de novo w komórkach rozrodczych. Rodzinne przypadki są bardzo rzadkie i związane są zazwyczaj z mozaiką germinalną lub zaburzeniami inaktywacji chromosomów X. Poznano jak dotąd około 50 różnych mutacji i zaobserwowano relację pomiędzy rodzajem mutacji i miejscem uszkodzenia w obrębie poszczególnych domen genu, a przebiegiem z. Retta, co jest istotne w prognozowaniu tej choroby. Gen MECP2 zawiera dwie istotne domeny MBD (methyl-binding domain) i TRD (transcription repression domain). MECP2 wiąże zmetylowane dwunukleotydy CpG i formuje kompleks z deacetylazą histonową. Deacetylacja histonów powoduje represję transkrypcji przez zmianę struktury chromatyny. Ze względu na to, że białko MECP2 jest regulatorem transkrypcji, to wpływa na ekspresję innych genów, samych nie będących zmutowanymi, czyli oddziaływuje na ekspresję w sposób epigenetyczny. Znajomość tej funkcji genu może być wykorzystana w rozwiązaniach terapeutycznych. Terapia może być skuteczna w fazie rozwojowej wyprzedzającej objawy kliniczne, stąd konieczność przesiewowych badań noworodków identyfikujących mutacje genu MECP2 prowadzące do RTT.

Dalsze badania molekularne będą musiały wyjaśnić, które geny podlegają regulacji MECP2 i w jaki sposób ich funkcja wpływa na powstawanie poszczególnych zaburzeń w zespole Retta. Badanie konsekwencji zaburzeń funkcji genów, zwłaszcza w obrębie mózgu, które mogą być regulowane przez białko genu MECP2 przybliży proces pomocy, jaki medycyna i nauka może zaoferować cierpiącym.

Genetic background of Rett Syndrome
Alina T. Midro
Department of Clinical Genetics Medical Academy of Bia3ystok (Poland)

Since X 1999 has been known that gene MECP2 (METHYL-CpG-BINDING PROTEIN 2, OMIM 300005) mutations are responsible for Rett syndrome (RTT). Locus geni on X chromosome at Xq28 influences on sex dependent clinical route. Boys died in utero or soon after birth. Girls can survive as they have two X chromosomes with one undamaged functional active gene being subject of lyonisation or inactivation X chromosome with different frequency. RTT is a genetic entity with dominant X-inheritance.

Discovery of gene responsible for disease opened the possibilities of verification clinical diagnosis, classifications of way of inheritance, identification of carrier's member in pedigree, recognition of pathogenetic mechanism and development of more effective future therapy. Inherited character of RTT entity creates question for families if RTT may be transfer from generations to generations. Now it is clear, that most cases (99.5%) is a sporadic ones due to de novo mutation in germ cells. Familial cases are very rare and connected with germ line mosaicism or skewed inactivation of chromosome X. About 50 different mutations are detected so far. Phenotype variability in Rett s. is partially dependent on the kind of MECP2 mutations as well as their localizations inside of gene. Gen MECP2 consist two essential domains MBD (methyl-binding domain) and TRD (transcription repression domain). MECP2 protein selectively binds CpG dinucleotides in the human genome and mediate transcriptional repression and histone deacetylation. It is suggested that the abnormal epigenetic regulation affects an expression of genes that are themselves not mutated. This mechanism should be considered in development of future therapeutic interventions especially during presymptomatic stadium of disease. Therefore newborn screening programs should be organised to detect affected females.

Further molecular studies should explain whose genes are regulated by MECP2 and what about their function in the origin of particular clinical features, especially in brain. This way opens for medicine and science a chance to help for suffering people.

Obraz kliniczny zespołu Retta

Barbara Zadrożna-Tołwińska
Zakład Genetyki Klinicznej Akademii Medycznej w Białymstoku

Zespół Retta jest postępującym schorzeniem neurologicznym, które ujawnia się w okresie niemowlęcym po pozornie prawidłowym rozwoju wewnątrzmacicznym, okołoporodowym i noworodkowym. Objawia się zahamowaniem kolejnych faz rozwoju ruchowego, umysłowego i emocjonalnego dziecka około drugiego półrocza życia. Chorobę cechuje etapowość zmian, postępujących wraz z wiekiem pacjenta. Początkowo obserwuje się zmianę zachowania się dziecka, utratę zainteresowania otoczeniem i zanikanie więzi emocjonalnych co może mieć charakter zachowań autystycznych. Wkrótce widoczne stają się wyraźne zaburzenia w rozwoju małej i dużej motoryki. Obserwuje się brak lub nieprawidłowe nabywanie kolejnych etapów rozwoju ruchowego w formie pionizacji, siadania i chodzenia oraz umiejętności zamierzonego i celowego posługiwania się rękoma. Równocześnie pojawiają się charakterystyczne stereotypowe ruchy rąk. Może też być utrata zdolności mówienia i rozumienia mowy. Istotnym wczesnym i obiektywnym objawem jest zahamowanie przyrostu obwodu głowy. Okresowo obserwuje się nieprawidłowości w oddychaniu w formie napadowych bezdechów w okresie czuwania, wydechów z wyrzucaniem śliny oraz napady hyperwentylacji, zgrzytanie zębami (bruksizm) i zaparcia. Często też pojawiają się napady padaczkowe z /lub bez drgawek, niepokój i krzyki nocne. Z wiekiem narasta wzmożone napięcie mięśniowe z towarzyszącymi zanikami mięśniowymi i dystonią. W niektórych przypadkach pojawia się skolioza i zmiany radiologiczne śródręcza lub śródstopia lub kyfoskolioza i nieprawidłowe ustawienie małych hypotroficznych stóp. Można zaobserwować zahamowanie wzrostu przy prawidłowym rozwoju dojrzewania płciowego.

Symptomatologia tego zespołu jest bardzo różnorodna i dość trudna do oceny we wczesnych stadiach rozwoju choroby. Wraz z wiekiem dziecka postępujący charakter schorzenia zwiększa możliwość dokonania właściwego rozpoznania. Powinno ono być pewne w wieku od 2 do 5-go roku życia. Występowanie różnych odmian klinicznych tego schorzenia oraz podobieństwo początkowych objawów choroby do innych zespołów genetycznie uwarunkowanych (np. zespół Angelmana, autyzm wczesnodziecięcy itd.) sprawia trudności diagnostyczne.

Rett Syndrome - clinical picture.

Barbara Zadrożna-Tołwińska
Department of Clinical Genetics Medical Academy of Białystok

Rett Syndrome is a progressive neurologic disorder which become manifest (evident) in neonatal period after seemingly normal fetal and early infancy development. The inhibition of motorical, emotional and mental developmental milestones in second half of first year of life is observed. This entity is characterised by phases of progressive changes which develop with the age. The first change in child behaviour is loss of emotional contact with parents. At the same time, inhibition of small and big motoricity and inability of purposeful hand using with typical stereotypic hand moving, is observed. Very important early symptom is deceleration of head circumference. Loss of speaking ability and speech understanding and disturbed walking with symptoms (sings) of ataxia and apraxia may also appear. The abnormal breathing in the form of paroxysmal apnoea, breathing out with release of salive and paroxysmal hyperventilation can be observed periodically. The attacks of epilepsy with and without seizures, the anxiety and nocturnal screams may be appear. The muscular tension with muscular atrophy and dystonia increase with the age. In some cases, scoliosis, radiological changes in metacarpus and metatarsus, may be occur. Growth retardation is observed, but sex development is normal.
Symptomatology of this syndrome is variable and very difficult for assessment in earlier stages of disease development.. The diagnosis should be proposed at age between 2 and 5 year of life. Various clinical forms of this disease and resemblance of early signs to symptoms of other genetical syndrome's make the diagnosis of Rett syndrome the difficult one.

Wczesny rozwój normalny. Diagnostyka RS wymaga w rozwoju pre- i perinatalnym normalnego obwodu głowy przy urodzeniu, potem między 6-18 miesiącem zaczyna się regres łącznie ze zwolnieniem przyrostu obwodu główki. Początek zaburzeń w rozwoju zauważamy pomiędzy 4 -30 miesiącem życia. U około 23-56% zbadanych dzieci stwierdzono początek rozwoju choroby przed 12 m.ż. Nie wiadomo do kiedy ten wczesny rozwój jest prawidłowy i całkowicie normalny. Wielu badaczy sugerowało, że występuje dość duża możliwość problemów w okresie pre- i perinatalnym, lecz są niewielkie. Wspólne występowanie symptomów nie jest oczywiste. Obwód głowy, który może nie wydawać się w normie można zauważyć w 4 m.-cu ż. Co więcej są wskazówki, że wczesny rozwój motoryczny często jest opóźniony (siedzenie, chodzenie).

RĘCE:
Celowe użycie rąk, jak bawienie się zabawkami, trzymanie butelki, przenoszenie obiektu z jednej ręki do drugiej utracone zostaje ok. 6 miesiąca, ale czasami po 3-4 roku życia. Ruchy rąk, które towarzyszą RS pojawiają się przeważnie po przebudzeniu. Większość tych ruchów to "mycie", trzepotanie dwoma na raz, zwykle na poziomie klatki piersiowej, czasami na wysokości twarzy, za plecami, na kolanach. Alternatywne ruchy obejmują wkładanie rąk do ust, lizanie, gryzienie palców, uderzanie w klatkę piersiową, policzki, twarz. Uważa się je za oczywiste i dość wiarygodne wskazania na istnienie RS.

ATAKSJA i APRAKSJA:
W RS obserwuje się ataksję i trudności w planowaniu i koordynacji ruchu. Mogą być obecne gwałtowne ruchy, bardzo zła równowaga i drżenie mięśni. Szczególnie charakterystyczny jest sposób poruszania się u chodzących dziewczynek. Obejmuje to: gwałtowne ruchy, usztywnianie nóg, kołysanie na boki, chodzenie na palcach. Ataksja jest często wczesnym zaburzeniem ruchowym, ale nie jest to typowa ataksja opisana przez neurologów, zaś najlepszym określeniem jej jest ujawnienie się utrudnienia czynności ruchowej całego ciała wywołanego przez ból. To zachwianie równowagi i planowania ruchu doprowadza do usztywnienia stawów i zmniejsza zdolność do zmiany pozycji. Małe dziewczynki, które siedzą bez podparcia mogą mieć chwilowe drżenie tułowia. Wielu pacjentów z zespołem Rett˘a ma we wczesnym stadium obniżone napięcie, a następnie przechodzi ono w zwiększone napięcie mięśni z hiperrefleksją i sztywnością (Breddock). Od 13-80% kobiet nie potrafi chodzić bez pomocy i skazane są na wózek. Niektóre z nich nigdy nie nauczyły się chodzić, inne utraciły tę umiejętność. Trzeba brać pod uwagę, że zdolność ta jest też związana z wiekiem. Jest tendencja pogarszania się sprawności fizycznej wraz z wiekiem, aczkolwiek takie pogorszenie niekoniecznie musi się pojawiać, ponieważ 8 pacjentek na 9 powyżej 15 lat w badaniach Naidu potrafią nadal chodzić. Zaburzenia motoryki wahają się od niewielkiej kyfoskoliozy i nieznacznego zaniku mięśni strzałkowych u dobrze funkcjonujących pacjentek do braku jakiejkolwiek lokomocji u najciężej ruchowo upośledzonych.

ˇ apraksja - niezdolność do wykonywania zamierzonych celowych ruchów; nawet jeśli dziecko chce zrobić cokolwiek, nie jest zdolne tego wykonać, wówczas traci chęć kontrolowania swoich działań i nie podejmuje działań;

ODDYCHANIE:
Dysfunkcje oddychania są obecne w większości przypadków RS. Kliniczny opis obejmuje dezorganizację oddychania, nieregularne oddychanie (wstrzymywanie oddechu na 1-2 min może powodować omdlenia), hiperwentylację, połykanie powietrza (aerophagia). Glaze i współ. monitorował oddychanie u 11 pacjentek podczas jedzenia i spania. Chociaż ich sen nie był zupełnie normalny u większości oddychanie było regularne. Podczas przebudzenia wszystkie pokazywały nietypowy wzór zachowania. Był okres dezorganizacji oddechowej obejmujący nie oddychanie co powodowało zmniejszenie ilości tlenu we krwi dochodzącej do mózgu. W ślad za tym epizodem następował powrót do normalnego oddychania i zwiększenia poziomu tlenu. Podczas tych okresów nie było zmian w EEG i utraty świadomości, aczkolwiek były one oceniane jako ataki epilepsji. Inni twierdzą, że nie ma związku pomiędzy epizodami oddechowymi a epilepsją (Percy). Na niecodzienny sposób oddychania wielu dziewczynek z RS składa się bezdech na przemian z hiperwentylacją. U wielu dzieci nieprawidłowości oddychania nie sprawiają kłopotów i nie wymaga to odpowiedniej opieki. Niektóre leki mogą zredukować hiperwentylację.

PADACZKA:
Około 3/4 dzieci i kobiet z RS ma ataki padaczki, mogą mieć różnego typu ataki. Ciekawe jest to, że wraz z wiekiem ataki padaczki stają się łatwiejsze do opanowania a nawet ustępują. EEG jest złe w większości przypadków po 2 r.ż. nawet u tych pacjentów którzy nie mają ataków (Percy). U 75% kobiet z RS zdarzają się napady padaczkowe. Początek ma miejsce około 4 roku życia. Zdarza się że nasilają się na początku miesiączki. Zgłaszane były różne typy napadów padaczkowych, ale nie jest jasne czy cała ta "aktywność" jest rzeczywiście na tle epileptycznym, czy po prostu jest wyrazem ataksji. W wielu wypadkach terapeutyczna skuteczność środków przeciw konwulsjom jest nie przekonywująca. (Braddock). Jeśli padaczka zostanie stwierdzona należy zastosować leczenie, ponieważ efekty uboczne leczenia nie są tak kłopotliwe jak sama padaczka. Zdarza się jednak, w niektórych przypadkach, że padaczka trudna jest do kontrolowania. Czasami hiperwentylacja może wywołać drgawki padaczkowe, ale większość drgawek, które powstają w wyniku hiperwentylacji nie są przejawem padaczki.

Chociaż nie wszystkie dziewczynki mają napady, nienormalny zapis EEG stwierdzono prawie w 100% przypadków. Zmiany w EEG ukazują się na ogół na początku II etapu choroby.

Lamictal a Depakina

Ważna wiadomość z Oddziału Neuropsychiatrii Dziecięcej ze Sieny

Drodzy rodzice!

Otrzymaliśmy wiadomość z Zakładu Farmaceutycznego Glaxo Welcome produkującego Lamictal (lek używany w leczeniu epilepsji) dotyczącą jego podawania chorym dzieciom. Powiadomiono nas, że zasygnalizowane niepokojące objawy stosowania tych leków są bardziej skomplikowane niż zakładano na początku. Objawami tymi są Syndrom Stevena-Johnsona i Toksyczna Nekroliza Naskórka. Występowanie tych ciężkich objawów notuje się w 1:300 przypadków, a nawet 1:100, przede wszystkim jeśli lek ten jest połączony (podawany) z kwasem ACIDO VALPROATO (DEPAKIN) i jeśli dawki początkowe Lamictalu były bardzo wysokie. Syndrom Steven-Johnson (Eritema Multiforme Major) jest ciężką chorobą systemów, która dotyczy dwóch membram śluzowych i skóry. Ogólnie początek choroby jest nieoczekiwany, po czym następuje zakłócenie dróg oddechowych i objawy: Vveite, zapalenie spojówek, pęcherza, disepitelizacja skórna (utrata płynów, wyciek, gorączka, wycieńczenie, osłabienie, neuropenia, anemia). Toksyczna Nekroliza naskórka jest fenomenem dużej nadwrażliwości, która charakteryzuje się martwicą skórną, po uformowaniu się, powstaniu pęcherzy, utraty dużych powierzchni skóry, rumień, złe samopoczucie, odwodnienie, uszkodzenie śluzówek.

Dr J.Hayek

SKOLIOZA:
Jest określona co najmniej w połowie przypadków. Jest typowym objawem i rozwija się z wiekiem. Może przyczynić się do innych problemów np. związanych z chodzeniem, równowagą, trudnościami w oddychaniu, wypróżnianiem itd... Jest możliwe współwystępowanie skoliozy zarówno z lordozą jak i kifozą. Zaleca się częste kontrole kręgosłupa.

DYSTONIA:
Dystonia po raz pierwszy opisana przez Philliparta i Browna (85), będące szczególnie zdradliwym / podstępnym objawem sprawia, że te które mają wystarczającą siłę mięśniową, aby zacząć chodzić tracą tę umiejętność z powodu znacznej wady postawy. Kręcz, skręcenie głowy na jedną stronę i do góry, i skręcenie osiowe - częste u kobiet z zespołem Retta najbardziej dotkniętych przez dystonię - są typowymi objawami idiopatycznej i objawowej dystonii. Deformacje, które wymagają ortopedycznej i lekarskiej pomocy mogą dotyczyć bioder, skrócenia wiązadeł pięt, deformacje stóp i skrzywienia kręgosłupa.

LECZENIE I PROGNOZY:
Nie ma możliwości leczenia i wyjątkowego sposobu leczenia. Medycyna pomaga w leczeniu padaczki, kontroli oddychania, zaburzeniach snu itp. Haas i współpracownicy testują metody leczenia poprzez dietę. Obejmuje to wysokokaloryczne jedzenie z niską zawartością węglowodanów, wysokotłuszczową. Metoda ta do tej pory uważana jest za sukces, jeśli chodzi o zwiększenie wagi. Ekstremalna forma leczenia dietą to dieta ketonowa, lecz ona może powodować uboczne skutki, pomaga kontrolować ataki i inne symptomy. Leczenie ortopedyczne: stosuje się oprzyrządowanie typu gorsety by zahamować skoliozę, ale są one jednak kwestionowane jeżeli chodzi o efektywność. W niektórych przypadkach stosowana jest korekta chirurgiczna, której efektem jest połowiczne zahamowanie rozwoju skoliozy. Fizykoterapia - jedna z najbardziej korzystnych metod; stosuje się ćwiczenia dla utrzymania elastyczności, zasięgu ruchu kończyn aż do doprowadzenia do możliwości poruszania się tak długo jak to możliwe. Wydaje się, że zachowanie umiejętności chodzenia zatrzymuje skoliozę. Unieruchomienie stóp i rąk (posadzenie w wózku) może być dodatkowym przyczynkiem przyspieszającym pogłębianie się skoliozy.